Клинико-фармакологическое обоснование

29. okt 2005


Клинико-фармакологическое обоснование выбора местноанестезирующих средств в стоматологии
Введение

Успехи современной стоматологии во многом обусловлены разработкой и внедрением в практику новых средств и методов, позволяющих безболезненно проводить длительные и травматичные вмешательства в полости рта. Большинство стоматологических вмешательств сопровождается болевыми ощущениями различной интенсивности, и только адекватное обезболивание, с одной стороны, уменьшает у пациента напряжение, страх и предотвращает формирование у него негативного отношения к посещению стоматологического кабинета, с другой - защищает нервную систему врача, обеспечивая более качественную и безопасную его работу. На сегодняшний день наиболее удобным и безопасным способом контроля над болью в условиях поликлинического приема остается местная анестезия (Matthew S.R et al, 1997). За последние годы на фармацевтическом рынке России значительно увеличился ассортимент местноанестезирующих препаратов, что облегчает выбор средств и методов обезболивания в зависимости от локализации, объема и болезненности планируемого вмешательства, возраста пациента и наличия у него сопутствующей патологии, и в то же время повышает ответственность врача за эффективность и безопасность проводимого лечения. Это свидетельствует о необходимости постоянного совершенствования знания врачей-стоматологов по фармакокинетике и фармакодинамике местноанестезирующих препаратов, а также мероприятий, связанных с профилактикой и лечением осложнений, обусловленных их использованием.

В данном учебном пособии обобщены научные данные по физико-химическим свойствам, фармакокинетике и фармакодинамике наиболее широко используемых в стоматологической практике местных анестетиков, позволяющие облегчить практическому врачу целенаправленный выбор наиболее эффективных и безопасных препаратов, в зависимости от травматичности и длительности планируемого вмешательства, а также наличия у пациента сопутствующей патологии.

Не вызывает сомнений необходимость обезболивания при проведении различных вмешательств в челюстно-лицевой области у подавляющего большинства пациентов. Адекватное обезболивание создает психофизиологический комфорт, значительно снижает эмоциональную нагрузку как на пациента, так и на врача, что соответствует требованиям медицинской деонтологии, способствует достижению лучшего сотрудничества между врачом и пациентом, во многом определяя успех и сокращая сроки предстоящего лечения. Все это свидетельствует о высоком профессионализме врача, повышает его авторитет в глазах пациента и способствует коммерческому успеху.

Особенности стоматологического приема (частота и массовость обращаемости к врачам этого профиля, преимущественно поликлинический контингент пациентов, сложность в оказании при необходимости реанимационной помощи) ограничивают возможность использования в этих условиях общего обезболивания. Местноанестезирующие средства, действуя на чувствительные нервные окончания или проводники, уменьшают или полностью устраняют поток импульсов с места болезненных манипуляций в центральную нервную систему, вызывая временную обратимую утрату чувствительности - анестезию (от греч. аesthesis - ощущение, боль, an - отрицание). Поэтому местная анестезия является на сегодняшний день наиболее удобным и безопасным способом контроля над болью в амбулаторной стоматологии.

Развитие местного обезболивания идет в настоящее время в двух направлениях: с одной стороны, ведется поиск и внедрение в медицинскую практику новых высокоактивных средств для местного обезболивания, а с другой разрабатываются новые технологии их применения (совершенствуются методы введения и используемый инструментарий). При вмешательствах на тканях челюстно-лицевой области предпочтительным является инъекционное обезболивание. Большим достижением для стоматологической анестезиологии явился выпуск местных анестетиков в карпулах, что обеспечивает чистоту и стерильность препарата, точную дозировку анестетика и вазоконстриктора, а также создание специального карпульного шприца, удобного для проведения аспирационной пробы. Широкое применение в стоматологии местного обезболивания обусловлено его относительной безопасностью, сравнительной легкостью и быстротой выполнения.

Значительное увеличение на фармацевтическом рынке России ассортимента местноанестезирующих препаратов расширяет возможности местного обезболивания и повышает ответственность врача за правильный выбор препарата с учетом его фармакологических особенностей, зависящих от его химической структуры и физико-химических свойств.

Химическая структура, физико-химические свойства и фармакокинетика местных анестетиков

Большинство местных анестетиков являются слабыми основаниями. В молекуле этих препаратов имеется 3 структурных компонента (рис. 1): липофильный центр (ароматическая группа или тиафеновое кольцо), координирующий пассивную диффузию соединения через мембрану нервного волокна; гидрофильный центр (ионизированный, содержащий вторичный или третичный атом азота), который взаимодействует с белком-рецептором, расположенным на внутренней поверхности мембраны нервного волокна; промежуточная группа - алифатическая цепочка, соединяющая липофильную и гидрофильную части молекулы (Прянишникова Н.Т., 1970; Lee A.G., 1976; Butterworth J.F., Strichartz G.R., 1990; Glinert R.J., Zachary C.B., 1991 и др.).

По строению промежуточной части выделяют местные анестетики группы сложных эфиров и амидов (табл. 1)

К группе сложных эфиров относятся кокаин, дикаин, анестезин и новокаин. Для инъекционного обезболивания в стоматологии используется только новокаин.

Рисунок 1. Химическая структура местных анестетиков.

К группе амидов относятся тримекаин, лидокаин, мепивакаин, бупивакаин, артикаин и пиромекаин. Последний используется только для поверхностной анестезии.
Тип связи определяет метаболизм соединения в организме и длительность его действия. Эфирные связи непрочные, анестетики этой группы гидролизуются эстеразами , в том числе бутирилхолинэстеразой (или псевдохолинэстеразой) крови, имеют небольшой период полувыведения и действуют коротко. Амиды метаболизируются микросомальными ферментами печени, действуют более длительно, лучше диффундируют в ткани и в настоящее время наиболее широко используются в стоматологической анестезиологии.

Таблица 1 .Классификация местных анестетиков по химической структуре

Сложные эфиры
Амиды
Новокаин
Артикаин
Бензокаин
Лидокаин
Дикаин
Мепивакаин
Анестезин
Тримекаин
Кокаин
Бупивакаин

Таким образом, ароматическое кольцо, промежуточная цепочка и аминогруппа играют решающую роль для проявления физико-химических свойств, а следовательно и фармакокинетики местных анестетиков. В то же время от фармакокинетики (всасывания, связывания с белками плазмы крови и тканей, метаболизма и выведения) зависит концентрация препарата на рецепторе, т.е. местноанестезирующая активность, а также способность всасываться в кровь и оказывать системное действие, в том числе токсическое. Поэтому при выборе местных анестетиков следует учитывать, что их химическая структура и физико-химические свойства непосредственно связаны с терапевтической активностью и токсичностью препаратов и их метаболитов.

Согласно классическим представлениям Н.Е.Введенского, местные анестетики воздействуют на функциональное состояние чувствительных нервных окончаний и проводников, изменяя их проводимость и возбудимость. Основными проводниками сенсорной информации являются периферические нервные волокна группы А и С. В смешанных нервных стволах к действию местных анестетиков наиболее чувствительны тонкие немиелинизированные волокна группы С, затем тонкие миелинизированные волокна (группы А ), которые возбуждаются при нанесении раздражения большой силы и вызывают ощущение сильной боли. Толстые миелинизированные волокна (группа А ), способные возбуждаться от слабых тактильных раздражителей, менее чувствительны к действию местных анестетиков, которые могут воздействовать на них только в области перехватов Ранвье. Поскольку полное обезболивание достигается при блокаде проведения возбуждения по всем сенсорным волокнам, иногда ощущение давления на ткани полностью не снимается, и пациенты, особенно эмоционально лабильные, воспринимают его как болевое. Проведение импульсов по двигательным нервам обычными дозами местных анестетиков полностью не блокируется.

Являясь слабыми основаниями, местные анестетики плохо растворимы в воде. Для улучшения растворимости их используют в виде солей, наиболее часто в виде стабильных в растворе гидрохлоридов. При этом рН коммерческих растворов местных анестетиков варьирует от 3,2 (растворов с вазоконстрикторами) до 6,5 (без вазоконстрикторов). Транспорт лекарств через мембрану нервных окончаний и волокон, основу которой составляют липопротеиды, зависит от липофильности. Поэтому для проявления местноанестезирующего действия в тканях должен произойти гидролиз соли с образованием анестетика-основания, хорошо растворимого в липидах и проникающего через мембрану нервного волокна (Ritchie J.N., Greengard P., 1961; Ritchie J.N., Greengard P., 1966; Narahashi T., Frazier D.T., Yamada V. 1970 и др.).

Поскольку константа диссоциации (рКа) основных местных анестетиков в коммерческих препаратах лежит в пределах от 7,5 до 9,0 менее 3% препарата находится в растворе в виде неионизированного свободного основания. Для увеличения содержания в растворе анестетика- основания, можно повысить рН раствора, добавляя к нему, например, бикарбонаты, чтобы приблизить рН раствора к рКа анестетика. В этих условиях в растворе увеличится процент анестетика-основания, что ускорит и увеличит его проникновение к рецептору, уменьшит латентный период и повысит интенсивность нервной блокады. Однако повышение рН уменьшает стабиль6ность раствора, может вызвать его преципитацию и сделать непригодным к употреблению.

Хорошо растворяясь в воде, соли местных анестетиков удобны для инъекционного введения и легко диффундируют в водной среде межклеточного пространства. Это свойство солей местных анестетиков, вводимых в малой концентрации и большом объеме, используется при проведении инфильтрационной анестезии, когда необходимо воздействовать на окончания нервных волокон. Однако диффузия такого раствора через мембрану нервного волокна будет недостаточной для его блокады. Поэтому для проводниковой анестезии предпочитают использовать растворы более высокой концентрации, но объем вводимого препарата использовать меньший. В стоматологической практике большие объемы анестетиков не используются, что позволяет применять 1-4% растворы местноанестезирующих средств при проведении проводниковой и инфильтрационной анестезии.

Гидролиз соли мес