Hambaarst.ee › Artiklid › Artiklid spetsialistile › Suuhügieen ja infektsioonid › Ravimite poolt indutseeritud kserostoomia

Ravimite poolt indutseeritud kserostoomia

 0 häält
08.märts 2008
Sagedasemaks suukuivuse põhjustajaks on ained, mis blokeerivad M3-kolinoretseptoreid.
Loe ka neid

Kserostoomia ehk suukuivus on sümptom, mida enamasti põhjustab sülje sekretsiooni vähenemine. Suukuivusega võib kaasneda mälumis-, neelamis- ja kõnehäired ning üldine elu kvaliteedi halvenemine. Sülg ja sülje vool aitab ära hoida mikroorganismide akumulatsiooni suus (Nederfors et al., 1997). Sülg on vajalik hammaste reminealiseerimiseks (Narhi et al., 1999) ning selles leiduv amülaas algatab toidu seedimise ja aitab eemaldada toidujääke suus. Sülg niisutab ja kaitseb suu limaskesta mehhaaniliste vigastuste eest. Sülje komponendid, sealhulgas mõned glükoproteiinid ja ensüümid, omavad antibakteriaalset, seente- ja viirustevastast toimet (Astor et al., 1999).

Suukuivus võib soodustada järgnevate haiguste ja probleemide teket:

  1. Suu kandidoos.

  2. Suukuivusega patsientidel esineb sagedamini hambakrooni ja juure kaariest, samuti on neil rohkem hambakattu.

  3. Lisaks patsientidel, kes kannavad hambaproteese, võivad esineda probleemid hambaproteesi kinnitusega.

 

Sülg koosneb kahest peamisest komponendist, mida sekreteeritakse erinevate mehhanismide vahendusel. Süljes olevate ioonide sekretsiooni reguleerib peamiselt parasümpaatiline närvisüsteem. Sülje valgu sekretsiooni reguleerib sümpaatiline närvisüsteem. Sümpaatiline stimulatsioon põhjustab mahult vähese sülje erituse, milles on kõrge valgu sisaldus ja mida inimene võib tunnetada suukuivusena. Ka mitmed hormoonid võivad mõjutada sülje koostist.

Väga levinud suukuivuse põhjustajaks on ravimid. Osad nendest põhjustavad subjektiivseid kaebusi, osad hüposalivatsiooni. Kserostoomiat võivad kõrvaltoimena põhjustada enam kui 400 ravimit (Narhi et al., 1999). Kõige sagedasemad suukuivust põhjustavad ravimite grupid on kardiovaskulaarsed ravimid (hüpertooniavastased, diureetikumid, angiotensiin konverteeriva ensüümi inhibiitorid, kaltsiumikanali blokaatorid) antidepressandid, sedatiivse toimega ravimid, opioidid, parkinsonivastased ravimid, allergiavastased ravimid ja antatsiidid.

 

Ravimite poolt põhjustatud suu kuivuse levimus ja riski grupid

Ravimid on kõige sagedasemad suukuivuse põhjustajad. Näiteks 200 kõige sagedamini väljakirjutatud ravimite kõrvaltoimete alases uuringus ilmnes, et kõige sagedasem suupiirkonna kõrvaltoimed olid: suukuivus (80,5%), düsgeusia ehk maitsehäire (47,5%) ja stomatiit (33,9%) (Smith and Burtner, 1994). Ravimid, mis kõige sagedamini suukuivust põhjustavad, on tritsüklilised antidepressandid, antipsühhootikumid, m-kolinoblokaatorid, β-adrenoblokaatorid ja histamiiniki retseptori antagonistid. Seega võib suu kuivus olla probleemiks eelkõige kõrgvererõhu, psühhiaatriliste haiguste või urineerimishäiretega patsientidel.

Erinevatest vanusegruppidest esineb kserostoomiat kõige sagedamini vanuritel (10 – 40%) osalt seetõttu, et nad tarbivad rohkem ravimeid ja neil esineb suukuivust põhjustavad ealised ning haiguslikud muutused (Nederfors et al., 1997; Hochberg et al., 1998; Narhi et al., 1999). Uuringud näitavad, et paljud ravimid võivad põhjustada suukuivust, eriti kui neid tarbitakse pikema aja jooksul. Samuti on leitud seoseid polüfarmakoteraapia ja suurenenud suukuivuse riski vahel.

 

 

Suukuivust põhjustavate ravimite mehhanism

Olulisemat rolli suukuivuse mehhanismides etendab koliinergiline süsteem. Perifeersetes kudedes vahendab M3-kolinoretseptor (M3R) parasümpaatilist koliinerigilist närviimpulsside ülekannet sülje- ja pisaranäärmetele. Ka mitmete teiste endogeensete mediaatorite retseptorid esinevad sülje näärmetes. α1A- ja β1-adrneoretseptorid, M3-kolino- ning histamiin H2 retseptorid vahendavad eksotsütoosi cAMP ja proteiinikinaasi A kaskaadi kaudu. Gammaamino võihappe (GABA) retseptorite aktivatsioon on seotud vedeliku ja amülaasi sekretsiooni pärssimisega.

 

Ravimid mis toimivad koliinergilisse süsteemi

Tritsüklilised antidepressandid

Tritsüklilised antidepressandid pärsivad serotoniini ja noradrenaliini tagasihaaret. Samuti blokeerivad nad ka histamiini, kolinergilise ja α1-adrenergilise retseptoreid, põhjustades palju kõrvaltoimeid sealhulgas suukuivus. Kliiniline uuring näitab, et tritsüklilised antidepressandid põhjustavad kuni 27% patsientidest kõrvaltoimena suukuivust (Trinidade et al, 1998).

 

Muskariini retseptori antagonistid mida kasutatakse põiehäirete raviks

Füsioloogiline uriini eritamine põiest ja ebanormaalsete põie kontraktsioonide teke sõltub atsetüülkoliini poolt (üle m-kolinoretseptorite) indutseeritud põie silelihastele (detruusor) stimulatsioonist. Muskariini retseptori antagonistid on sellisel juhul esimesevaliku ravimid. Detruusorlihase funktsioone vahendavad M2- ja M3-retseptorid.

Tolterodiin on spetsiifiline m-kolinoretseptorite konkureeriv antagonist, mille selektiivsus on in vivo tugevam kusepõie suhtes võrreldes süljenäärmetega. Ühel tolterodiini metaboliitidest (5-hüdroksümetüülderivaadil) on tolterodiinile sarnased farmakoloogilised omadused. Kiiretel metaboliseerijatel annab see metaboliit märkimisväärse osa preparaadi terapeutilisest toimest. Kuigi tolterodiin on suhteliselt hästi talutav, näitas 24 kuud kestnud uuring, et suukuivus on üks sagedasemaid kõrvaltoimeid (Jacquetin and Wyndale, 2001; Layton et al, 2001), sh. alla 2% esines väljendunud suukuivus (Zinner et al, 2002). Siiski ainult 3% patsientidest, kes võtsid tolterodiini, katkestasid ravi suukuivuse tõttu, võrreldes 2% platseebo patsientidest (Malone-Lee et al, 2001).

Trospiumkloriid on kvaternaarne nortropanooli ammooniumiühend, mis kuulub kolinoblokaatorite gruppi. Sõltuvalt kontsentratsioonist, konkureerib ta endogeense mediaatori atsetüülkoliiniga postsünaptiliste m-kolinoretseptorite sidumiskohtadele. Ravim omab afiinsust M1- ja M3-retseptorite suhtes. Antimuskariinsete omaduste tõttu omab trospiumkloriid põhiliselt silelihaseid ja silelihasorganeid lõõgastavat toimet. Trospiumkoriid inhibeerib ka bronhi-, sülje- ja higinäärmete sekretsiooni ja halvab akommodatsiooni. Trospiumkloriidi kasutamisel on kirjeldatud sageli suukuivust.

 

a1A-adrenoretseptorite antagonistid

Tamsulosiin on a1A-adrenoretseptorite antagonist. Ravimit kasutatakse ainult eesnäärmega seotud haiguste raviks. Tamsulosiin seondub selektiivselt ja konkureerivalt postsünaptiliste a1A-adrenoretseptoritega, mis vahendavad silelihaste kontraktsioone, lõõgastades eesnäärme ja kusiti silelihaseid. Tamsulosiin kasutamisel on kirjeldatud oluilselt vähem suukuivust kui vähem selektiivsetel a1A-adrenoretseptorite antagonistidel (Lee and Lee, 1997).

 

Antipsühhootikumid

Klosapiin on klassikalistest antipüshhootikumidest erinevatüüpiline neuroleptikum. Klosapiinil on nõrk dopamiiniretseptorid (D1, D2, D3 ja D5) blokeeriv toime, kuid suur aktiivsus D4 retseptori suhtes. Lisaks on klosapiinil tugeva antiadrenergiline, antikoliinergiline, antihistamiinne ja ärkveloleku-reaktsioone pidurdavad toimed. Võrreldes klassikaliste antipsühhootikumidega tekitab klosapiin vähem raskeid ekstrapüramidaalseid kõrvaltoimeid ja ei põhjusta olulist prolaktiini taseme tõusu, vältides nii kõrvaltoimeid nagu günekomastia, amenorröa, galaktorröa ja impotentsus. Klosapiin põhjustab kõrvaltoimena suukuivust, kuid vähem kui klassikalised neuroleptikumid (Wahlbeck et al, 2000).

Teise atüüpilise neuroleptikumi olansapiin korral on samuti suukuivus sage kõrvaltoime. Kliinilised uuringud näitavad, et olansepiini saavatest patsientidest katkestab ainult 4% ravi kõrvaltoimete tõttu. Klosapiini saanud patsientidest katkestas ravi 14% (Tollefson et al, 2001). Teiste atüüpiliste neuroleptikumide kvetiapiin ja risperidoon kasutamisel on suukuivust kirjeldatud 14,5 ja 6,9% (Mullen et , 2001).

 

Diureetikumid

Persson ja kollegide (1991) uuringu alusel olid diureetikumid ja psühhotroopsed ained kõige sagedasemad kserostoomia põhjustajad geriaatrilistel patsientidel. Samas uuringus aga ei esinenud patsientidel olulised sekretsiooni häired (sülje eritumise kiirus, maht, totaalne valgu sisaldus, Na+, K+ ja Cl- kontsenUuringud näitavad, et furosemiid võib subjektiivselt põhjustada suukuivust kuni 10 korda rohkem kui platseebo (Atkinson et al, 1989). tratsioon) pärast furosemiid manustamist võrreldes platseeboga, viidates, et suukuivus tunne ei ole ainult süljenäärmete funktsiooni kvantitatiivne häire.

 

Antihistamiinikumid

Vanemate histamiin H1-retseptorite antagonistidega kaasnes kõrvaltoimena sedatiivne ja antikolinergiline toime (sh suukuivus). Näiteks põhjustab klemastiin 6% patsientidest suukuivust (Gwaltney et al, 1996). Uuema põlvkonna histamiin H1 retseptori antagonistid (akrivastiin, loratadiin, ebastiin, tsertisiin, misolastiin) põhjustavad kõrvaltoimena vähem sedatatsiooni ja suukuivust (Mattila and Paakkari, 1999).

 

Ravimid mis toimivad sümpaatilisse närvisüsteemi

Antihüpertensiivsed ravimid

Tsentraalselt toimivaid antihüpertensiivseid aineid või sümpatolüütikume (reserpiin, metüüldopa või klonidiin) kasutatakse tänapäeval vähe eelkõige ebasoodsate kõrvaltoimete tõttu, nagu suukuivus, sedatatsioon, pearinglus, tursed. Mitteselektiivsed β1-adrenoretseptori blokaatorid põhjustavad süljekoostise (aga mitte süljevoolu) muutused võrreldes platseebo gruppiga (Nederfors, 1999). Samas suureneb hüpertoonikutel süljevool oluliselt pärast ravi katkestamist ning normaliseerub metoprolooli uuesti tarbimisel.

Viimase 15 aasta jooksul on välja töötatud tsentraalselt toimivad antihüpertensiivsed ained, mis avaldavad selektiivset agonistlikku toimet ajutüve piirkonnas asuvatele imidasoliin I1 retseptroritele. Need retseptoreid asuvad peamiselt aju külgvatsakeste rostraalses osas ja reguleerivad sümpaatilise närvisüsteemi aktiivsust ja vererõhku, ilma, et oluliselt mõjutataks ärkvelolekut ja sülje sekretsiooni. Selle ravimite grupi esindajaks on moksonidiin, mis selektiivselt stimuleerib I1 retseptoreid ja pärsib tsentraalselt sümpatilisi närviimpulsse. Moksonidiini olulisemad kõrvaltoimed on suukuivus, sümptomaatiline hüpotensioon ja asteenia. Suukuivust esineb vähem kui 10% ravimi tarbijatest, st oluliselt vähem kui vanematel antihüpertensiivsetel ravimitel (Schachter, 1999).

 

Antidepressandid

Kuigi selektiivsetel serotoniini tagasihaarde inhibiitoritel (SSRI) on vähem koliinergilisi kõrvaltoimeid kui tritsüklilisetel antidepressantidel, võivad SSRI-d siiski põhjustada suukuivust. Näiteks serotoniini (5-HT) tagasihaarde inhibiitoril tsitalopraamil puudub või on madal afiinsus mitmete teiste retseptorite suhtes, sealhulgas 5-HT1A, 5-HT2, dopamiini- (D1- ja D2-) retseptorid, α-adrenoretseptorid, histamiini- (H1-), M-kolinergilised, bensodiasepiini- ja opioidretseptorid. Uuringud näitavad, et tsitalopraam on hästi talutav ja ainult 15% katkestab ravi kõrvaltoimete tõttu. Sagedasemad kõrvaltoimed on iiveldus, suukuivus, unisus, unetus ja suurenenud higistamine (Feighner and Overo, 1999).

Reboksetiin on noradrenaliini tagasihaarde väga selektiivne ja tugev inhibiitor. Tal on ainult nõrk toime 5-HT tagasihaardele ja ta ei mõjuta dopamiini tagasihaaret. In vitro uuringud on näidanud, et reboksetiinil puudub oluline afiinsus adrenergiliste (α1, α2, β) ja M-kolinoretseptorite suhtes. Samas põhjustab reboksetiin suukuivust 36% patsientidest võrreldes platseebo 16% (Versiani et al, 2002).

Mirtasapiin on presünaptiline α2-adrenoretseptorite antagonist, mis suurendab kesknärvisüsteemis noradrenergilist ja serotoniinergilist neurotransmissiooni. Serotoniinergiline toime saavutatakse spetsiifiliselt 5 HT1- retseptorite kaudu, kuna mirtasapiin blokeerib nii 5-HT2- kui 5-HT3-retseptorid. Toimivateks ühenditeks on mõlemad mirtasapiini enantiomeerid. S(+) enantiomeer blokeerib α2- ja 5-HT2-retseptorid ning R(-) enantiomeer 5-HT3-retseptorid. Mirtasapiini sedatiivset toimet seostatakse tema H1-antagonistliku toimega. Mirtasapiin omab minimaalset antikoliinergilist toimet ning terapeutilistes annustes esineb harva kliiniliselt olulisi kardiovaskulaarsüsteemi kõrvaltoimeid. Sagedasemad kõrvaltoimed on suukuivus, sedatatsioon, isu ja kehakaalu suurenemine (Anttila and Leinonen, 2001).

Bupropioon on katehhoolamiinide (noradrenaliini ja dopamiini) neuronaalse tagasihaarde selektiivne inhibiitor, mis avaldab minimaalset toimet serotoniini tagasihaardele ja ei pärsi monoaminooksüdaasi. Suukuivus on sage kõrvaltoime (Zwar and Richmond 2002). Uuringus, kus võrreldi bupropiooni ja paroksetiini toimet depressioonile, ilmnes, et mõlemad põhjustavad kõrvaltoimetena suukuivust, peavalu, ärevust, pearinglust ja iiveldust üle 10% patsientidest (Weihs et al, 2000). Näiteks esines suukuivust 19% bupropiooni, 14% sertaliini ja 12% platseebo guppides (Croft, 1999). Suukuivus korrelleerus keskmise bupropiooni metaboliidi kontsentratsiooniga ja negatiivselt korreleerus kehakaaluga (Johnston et al, 2001).

 

Tüsedusevastased ravimid

Sibutramiin pikendab täiskõhu tunnet ja pärsib söögiisu, kuid võib suurendada suukuivuse, peavalu ja väsimuse tunnet (Bray, 2001)) Terapeutiline toime on tingitud peamiselt tema metaboliitide toimetest, mis on noradrenaliini, serotoniini ja dopamiini tagasihaarde inhibiitorid. Sibutramiinil puudub afiinsus paljude neurotransmitterite retseptorite suhtes, sh serotoniinergiliste (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2A, 5-HT2C), adrenergiliste (α1, α2, α3, β1, β2), dopamiinergiliste (D1, D2), muskariini, histamiini (H1), bensodiasepiini ja NMDA-retseptorite suhtes.

 

Süsteemse toimega nasaalsed antikongestandid

Pseudoefedriinil on otsene ja kaudne sümpatomimeetiline toime, vähendades efektiivselt ülemiste hingamisteede turset. Pseudoefedriin on nõrgema toimega kui efedriin ning põhjustab viimasest vähem tahhükardiat, süstoolse vererõhu tõusu ning kesknärvisüsteemi erutust. Kõrvaltoimena võib sageli põhjustada suukuivust, unetust, peavalu, unisust, närvilisust ja asteeniat.

 

Bronhodilataatorid

Astma ravimid korreleeruvad suukuivuse ja suurenenud kaariese esinemisega (Thomson et al, 2002). Näiteks ipratroopiumbromiidi kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed, väljaspool respiratoorset süsteemi, olid seedetrakti motoorika häired (kõhukinnisus, kõhulahtisus ja oksendamine), peavalu ja suukuivus (Casaburi et al, 2000).

 

Opioidid, bensodiasepiinid ja sõltuvust põhjustavad ained

Opioidid on teada-tuntud suukuivuse põhjustajad (Bruera et al, 1999). Uuringud näitavad, et morfiin põhjustab naistel tugevamini suukuivust ja loidust (Zacny, 2001) ja peamised kõrvaltoimed on kõhukinnisus, iiveldus, anoreksia ja suukuivus (Bruera, 1999). Väsimustunnet ja suukuivust on kirjeldatud ka 80% dihüdrokodeiini saanud patsientidel (Freye et al, 2001).

Tramadool on sünteetiline tsentraalselt toimiv analgeetiline ravim, toimides 2 mehhanismi vahendusel: nõrk opioid agonist ja monoamiinitransporteri inhibiitor. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on (sagedusega 1,6 – 6,1%) on iiveldus, pearinglus, uimasus, higistamine, oksendamine ja suukuivus (Scott and Perry, 2000).

 

Trankvilisaatorid diasepaam ja zolpikloon võivad põhjustada mõõdukat suukuivust (Elie and Lamontagne, 1984; Wadworth and McTavish, 1993).

 

Narkootiliste ainete, nagu marihuaana (Cannabis sativa), psühhostimulaatorid jt mõjust sülje sekretsioonile on andmeid vähe. Siiski on teada, et marihuaana ja ekstasi krooniline tarbimine soodustavad suukuivuse teket (Consroe et al, 1986; Peroutka et al, 1988; Milosevic et al, 1999). Ka metamfetamiini ja metadooni kasutajatel on suurenenud kaariese sagedus (Howe, 1995; Meaney, 1997).

 

Retinoidid (vitamiin A)

Süsteemne retinoidide kasutamine põhjustab suukuivuse, muudab suu ja huulte limaskesta (Wishart et al, 1981; Hennes et al, 1984). Uuringus, kus hinnati sülje koostist peale 3 kuulist ravi isotretinoiiniga, leiti oluliselt väiksem stimuleeritud sülje eritumise kiirus võrreldes kontrolliga (Oikarinen et al, 1995).

 

Ravim-indutseeritud suukuivuse ravi

Kui ei ole võimalik suukuivust põhjustava ravimi kasutamise lõpetamine või annuse vähendamine, on üheks võimaluseks sülje eritumise stimuleerimine. Näiteks donepesiil on koliiniesteraasi, spetsiifiline ja pöörduva toimega inhibiitor ja on näidustatud Alzheimeri tõvest tingitud mõõdukate mäluhäirete raviks. Samuti on ta näidustatud ka psühhotroopse päritoluga mäluhäirete ja kõhukinnisuse raviks. Donepesiil ka vähendab suukuivust (Jacobsen and Comas-Diaz, 1999). Nt Yohimbine (alfa2 adrenoertseptorite anatagonist) on efektiivne leevendamaks psühhotroopsetest ravimitest (TCA või neuroleptikumid) põhjustatud suukuivus (Bagheri et al, 1997). Samas aga süljeeritust stimuleerivad pastillid ei kõrvalda komplikatsioone ja ei kergenda sümptomeid, mis on põhjustatud oksübutüniinist (Tincello et al, 2000).

 

Kokkuvõtteks

Uuringud näitavad, et mitmed ravimite grupid, nagu kolinoblokaatorid, sümpatomimeetilised ained, serotoniini ja noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid, proteaasi inhibiitorid, tüsedusevastased ravimid võivad põhjustada suukuivust. Sagedasemaks suukuivuse põhjustajaks on ained, mis blokeerivad M3-kolinoretseptoreid. Ravimite poolt põhjustatud suukuivust saab leevendada ravimi kasutamise lõpetamisega või annuse vähendamisega. Kui see ei ole võimalik siis võib kasutada sülje sekretsiooni suurendavaid aineid.

Märksõnapilv